循证医学证据 | 血源性性激素与老年女性认知健康：前瞻性队列研究的新发现

大脑中广泛分布着雌激素受体（ERs）和雄激素受体（ARs），这表明性激素或许能直接参与神经系统功能调节。动物模型研究发现，雄激素受体与海马相关学习功能关系密切，雌激素则可通过受体途径改善脑血流并保护神经功能。绝经后女性脑内雌激素受体密度升高，且海马区受体密度与记忆评分降低相关，进一步印证了性激素对认知功能可能存在影响。

脱氢表雄酮（DHEA）作为性激素前体，由肾上腺分泌，能通过血脑屏障进入脑组织，在脑内转化为雌酮、雌二醇和睾酮，是一种重要的神经活性类固醇。随着年龄增长，脑内 DHEA 合成减少，可能导致性激素可用性下降，进而参与年龄相关的神经元功能障碍。但由于脑内性激素浓度难以直接测量，血源性性激素能否作为认知功能的预测指标，至今尚不明确。

既往研究存在不少局限性：一是睾酮检测多采用免疫分析法，在绝经后女性低激素水平下精度不足；二是多数研究聚焦雌二醇，对雌酮关注较少，而雌酮已被证实是老年绝经后女性循环雌二醇的可靠替代指标；三是研究结果存在显著异质性，难以形成一致性结论。因此，本研究采用高精度的液相色谱 - 串联质谱法检测，探讨血源性性激素与认知衰退及痴呆发病的关联，具有重要的补充价值。

本研究是 “老年女性性激素研究（SHOW）” 的子队列分析，嵌套于 “阿司匹林减少老年人事件（ASPREE）” 随机试验中。研究对象为 2010 年 3 月至 2014 年 12 月招募的澳大利亚社区居住女性，年龄均≥70 岁，基线时无认知障碍（改良简易精神状态检查（3MS）评分≥78 分且无痴呆病史）。

排除标准包括预期寿命 < 5 年、严重残疾、规律服用阿司匹林或存在阿司匹林禁忌证、严重贫血或未控制的高血压。最终纳入 6358 名完成性激素检测的参与者，其中 4444 人纳入认知衰退分析，5511 人纳入痴呆发病分析。

非空腹血液样本在筛查访视后获取，血浆 aliquots 在氮气氛围下储存。基线时，在 ANZAC 研究所（澳大利亚新南威尔士州悉尼）通过液相色谱 - 串联质谱法（LCMS）对单个血浆样本中的性激素进行测量，且无需衍生化。该方法对雌酮、雌二醇、睾酮和 DHEA 的检测限、定量限以及批内和批间变异系数都有明确且严格的标准，保证了检测结果的准确性和可靠性。

（研究流程)

•认知衰退：训练有素的工作人员在基线、第 3 年和第 5 年进行认知评估。本研究利用基线和第 3 年的认知测试结果来确定认知表现，以捕捉纵向分析中最多的参与者。认知测试组合包括用于评估整体认知的 3MS、用于即时和延迟回忆的霍普金斯言语学习测试 - 修订版（HVLT-R）、用于执行功能和言语流畅性的单字母（F）受控口语词联想测试（COWAT）以及用于测量精神运动速度的符号数字模态测试（SDMT）。

认知衰退的定义为：考虑到重复进行相同测试会出现练习效应，若无练习效应则广泛被视为认知衰退的指标。本研究通过对 1989 名在基线、第 3 年和第 5 年完成测试的女性子集的所有认知测试结果分析，发现基线至第 3 年期间每个个体的测试分数下降在第 5 年仍低于基线，因此将认知衰退定义为基线至第 3 年期间任何认知测试分数的降低（负分）。

•新发痴呆：包括基线至随访第 7 年期间所有新的痴呆诊断。疑似痴呆诊断（“触发因素”）的参与者会接受进一步的标准化认知和功能评估。痴呆触发因素包括 3MS 得分 < 78、经年龄和教育调整后较基于个体基线 3MS 的预测得分下降超过 10.15 分、向专家报告记忆问题或其他认知问题、医疗记录中临床医生诊断为痴呆或开具胆碱酯酶抑制剂处方等。在初始痴呆触发后至少 6 周，会进行额外评估以降低谵妄的可能性，包括阿尔茨海默病评估量表 - 认知子量表、彩色轨迹测试、卢里亚重叠图形测试以及由参与者和（若有）研究伙伴完成的阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表等。由神经病学家、神经心理学家和具有痴呆专业知识的老年病学家组成的痴呆 adjudication 委员会对相关信息进行审查，且对治疗分配设盲。痴呆诊断日期定为 adjudication 委员会确认痴呆诊断所依据的痴呆触发发生日期。

潜在混杂因素包括基线时的人口统计学特征（年龄、教育程度、居住环境）、生活方式因素（吸烟和饮酒）、体重指数以及是否曾诊断为糖尿病、高血压、抑郁症或肾功能受损。其中，糖尿病、高血压、肾功能受损等都有明确的定义标准。

统计分析方面，由于数据分布偏态，分类数据以百分比表示，连续数据以中位数（Q1-Q3）表示。排除使用性激素治疗、抗雌激素或抗雄激素治疗或全身性糖皮质激素的女性。对于激素结果，报告中位数和十分位范围，并使用四分位数（以最低四分位数 [Q1] 为参考）来研究与认知结局的关联。

采用单变量和多变量逻辑回归分析来探索性激素与认知衰退和新发痴呆的关联，并报告比值比和 95% 置信区间（CI）。对于纵向数据，使用 3MS、即时 HVLT-R、延迟 HVLT-R、COWAT 和 SDMT 的 delta（变化分数 = 随访 - 基线分数）值来评估 3 年期间的认知衰退。计算二元变量以进行逻辑回归，以识别有加速认知衰退（可能有痴呆风险）的病例，即衰退（认知分数为负的参与者）与未衰退（认知分数无变化或为正的参与者）。还进行了探索性分析，以检查雌二醇可检测的女性与雌二醇低于检测限的女性之间认知衰退的关联。

通过 Cox 比例风险回归分析来检验性激素与新发痴呆之间的关联，同时使用图形显示和测试来检验比例风险假设。多变量回归模型中纳入的认知衰退和新发痴呆的潜在风险因素包括年龄、体重指数、教育程度、吸烟状态、饮酒量、独居、糖尿病、高血压、抑郁症（流行病学研究中心抑郁量表 [CESD] 得分 > 10 定义为 “抑郁症”）和肾功能受损。在将自变量纳入模型之前评估它们之间的多重共线性。所有统计检验均为双侧，p<0.05 被认为具有统计学意义。统计分析通过 Stata 17.0（Stata Corporation，College Station，TX，USA）进行。

纳入认知表现分析的 4444 名参与者，基线时中位年龄为 74 岁（Q1-Q3 71.7-77.5）岁。大多数人超重或肥胖（70.5%）或患有高血压（73%），40.8% 独居。与纳入的参与者相比，1067 名失访女性更可能患有抑郁症（4444 名参与者中的 229 名 [5.1%] vs. 1067 名参与者中的 86 名 [8.1%]；p≤0.001）和糖尿病（4444 名参与者中的 328 名 [7.2%] vs. 1067 名参与者中的 108 名 [10.1%]；p≤0.01）。

纳入新发痴呆分析的 5511 名参与者的中位年龄为 73.9（Q1-Q3 71.6-77.6）岁。其中，70.8% 超重或肥胖，73.2% 患有高血压，41.1% 独居。

在提供认知表现分析数据的 4444 名女性中，3893 名（88%）在 3 年时至少一项测试分数出现下降；其中 2601 名（58%）在多项测试中表现下降。

校正分析显示，雌酮浓度最高四分位数（Q4）与 Q1 相比，参与者执行功能和言语流畅性表现下降的可能性在统计学上显著更高（Q4 vs. Q1；校正比值比 [aOR]=1.21，95% CI 1.01-1.45，p=0.04）；DHEA 浓度最高四分位数（Q4）与 Q1 相比亦是如此（Q4 vs. Q1；aOR=1.21，95% CI 1.01-1.45，p=0.04）。睾酮浓度最高四分位数（Q4）与 Q1 相比，与执行功能和言语流畅性下降的关联接近显著（Q4 vs. Q1；aOR=1.19，95% CI 0.99-1.42，p=0.06）。雌酮和睾酮浓度与其他任何认知测试的表现下降均无关联。校正分析中，DHEA 浓度处于 Q2 的参与者与 Q1 相比，即时 HVLT-R 下降的可能性更低（aOR=0.81，95% CI 0.67-0.96，p=0.02）。

探索性分析显示，66% 雌二醇浓度低于检测限的女性与雌二醇可测量的女性相比，认知衰退无差异。

本研究针对 70 岁及以上基线时认知正常的社区居住女性展开，发现血液性激素浓度与认知变化的关联有限。具体而言，在 3 年的随访中，血液雌酮和 DHEA 浓度处于最高四分位数的女性，其言语流畅性和执行功能下降的可能性更高，睾酮的关联接近统计学显著性。而 DHEA 浓度处于 Q2 的女性即时回忆下降的可能性更低，这一发现较为孤立。

研究最初预期低血液性激素浓度会与更高的认知衰退可能性相关，因为性激素被认为可预防阿尔茨海默病，且血管性认知衰退是阿尔茨海默病之后痴呆的主要原因，同时之前的研究发现该人群中低血液睾酮和 DHEA 浓度与主要缺血性心血管事件的可能性增加两倍相关。但本研究中雌酮及其前体 DHEA 与 COWAT 分数下降的一致关联表明这些发现可能具有生物学意义，不过这一发现出乎意料，也可能是偶然结果。

由于性类固醇的作用具有组织特异性，且受细胞内和膜受体的可获得性与结合能力调控，而后者又受共激活因子、共抑制因子、转录因子和其他神经类固醇浓度的影响，所以性激素在认知衰退中是否具有生理上的重要作用仍不确定，对研究结果的任何解释都具有高度推测性。但总体而言，研究结果不支持使用性激素治疗来预防老年女性的认知衰退。

目前可直接用于比较的研究较少。Kische 等人报道，在 20-80 岁的社区女性样本中，通过 30 项简易精神状态检查（MMSE）评估的整体认知变化与通过 LCMS 测量的睾酮之间无关联。Rancho Bernardo 研究发现，在平均 4 年前收集的血液样本中，通过免疫测定法测量的内源性雌酮水平较高，与 70 岁社区居住个体 4 年言语流畅性下降更显著相关，这与本研究部分结果有相似之处。Koyama 等人的另一项研究报道，对于 70 岁及以上的女性，在采血后 4 年和 9.5 年评估时，雌酮、睾酮和 DHEA 与认知功能无关联，但该研究未进行基线测试，未报告变化，也未明确激素测量方法。

由于方法学问题，包括未考虑可能影响血液激素浓度的药物使用者，以及研究设计、样本和用于评估认知功能的测试存在差异，绝经后女性中性激素与认知表现之间的前瞻性关联不确定。

研究优势显著，包括样本量大，是 70 岁及以上认知正常的社区女性样本；通过 LCMS 测量激素，保证了测量的准确性；使用全面的神经心理学测试组合进行认知功能的正式测试；严格排除服用可能影响血液激素浓度药物的女性。由于激素作用不一定是线性的，使用多变量逻辑回归模型最大限度地减少了测量偏倚的潜在异质性。研究将认知表现下降定义为每个个体基线时认知测试分数的下降，相较于其他研究将显著认知下降定义为特定认知测试平均认知分数的 > 1.0、1.5 或 2.0 个标准差的方法，更能准确捕捉所有表现出持续下降的参与者，且不会将实际下降的参与者错误分类为 “未下降”。

但研究也存在局限性，由于样本主要由欧洲血统的女性组成，研究结果不能推广到其他血统的女性。

性激素与认知健康的关联研究仍在不断推进，若你对这类研究感兴趣，想深入交流、探讨前沿动态，欢迎添加荷尔蒙交流群，一起在学术探讨中碰撞新的思路～